Carcinoma della prostata linee guida

19 SUDDIVISIONE IN STADI Stadio I T1a N0 M0 G1 Stadio II T1a N0 M0 G2, G3-4 T1b N0 M0 ogni G T1c N0 M0 ogni G T2 N0 M0 ogni G Stadio III T3 N0 M0 ogni G Stadio IV T4 N0 M0 ogni G ogni T N1 M0 ogni G ogni T ogni N M1 ogni G 6 – Margini chirurgici La presenza di margini positivi per neoplasia rappresenta un fattore prognostico negativo [34].. La presenza di margini positivi non deve essere considerata come EPE. L infiltrazione dei margini deve essere bene documentata e quantificata (preferibilmente misurata in millimetri oppure indicata come focale o estesa ). In corrispondenza della base, dove il tessuto prostatico si sfuma in maniera non sempre facilmente distinguibile con la muscolatura del collo vescicale, la definizione del margine chirurgico può risultare difficoltosa per il Patologo. Inoltre, non esiste un completo accordo sulla definizione del pt in questi casi. Secondo alcuni autori [34] si tratta di stadio pt4, mentre per altri questa stadiazione deve essere riservata solo ad una massiva infiltrazione del collo vescicale [35]. 7 – Volume del cancro Non è stato definito un consenso per un metodo standard di determinazione del volume della neoplasia. Il volume può essere determinato con precisione da metodi stereo logici usando sia una planimetria sia un conteggio a punti basato su specifiche griglie. Tuttavia il tempo e la fatica necessari a questo approccio sono rilevanti; ad oggi il volume tumorale pare correlare in modo netto con la ripresa sierologica ma non ha sinora mostrato, in analisi multivariate, significatività sufficiente per considerarlo fattore prognostico indipendente e modificane la sua assegnazione alla categoria II della classificazione dei fattori prognostici proposto dal College of American Pathologists. La sua valutazione deve intendersi come facoltativa, si raccomanda, come misura di minima, il riportare semplicemente la percentuale di tessuto prostatico interessato dalla neoplasia [35]. 8- Invasione vascolare L invasione vascolare deve essere obbligatoriamente descritta nel report, anche se non è chiaro se possa essere un fattore prognostico indipendente [4, 44]. 9 Invasione perineurale L invasione perineurale è uno dei maggiori meccanismi attraverso i quali il carcinoma della prostata si estende al di fuori della ghiandola. Un problema ancora aperto è se esistano differenze in termine di prognosi tra invasione perineurale intraprostatica ed extraprostatica. 10- Differenziazione neuroendocrina E tuttora un fattore controverso in senso prognostico tanto che rimane nella categoria III della classificazione del CAP; sinora ha mostrato di essere un parametro di maggiore interesse nelle fasi avanzate di malattia [45] ma, se si escludono casi specifici, la determinazione, della cromogranina (su tessuto e/o circolante) deve oggi intendersi come facoltativa. 19

15 2 Isto-patologia della neoplasia Oltre il 90% di tutti i carcinomi della prostata diagnosticati su agobiopsie sono refertati come adenocarcinomi acinari, microacinari o di tipo convenzionale. Varianti di carcinoma acinare o altri istotipi talora richiedono la applicazioni di gradi di Gleason specifici che possono essere utilizzati anche nelle diagnosi formulate su campioni bioptici e che devono essere confermati nel successivo esame del pezzo operatorio della prostatectomia. 3 – Grado Istopatologico della neoplasia La già citata Consensus Conference della ISUP oltre alle raccomandazioni per la formulazione della somma di Gleason ha proposto le seguenti raccomandazioni per l utilizzo corretto del grado di Gleason nelle agobiopsie affinché vengano recepite e adottate in tutti i centri [6]. a) Applicazioni generali del Gleason score. Gleason score 2 (1+1) non deve essere refertato. Gleason score 3 o 4 non dovrebbe essere diagnosticato nelle agobiopsie poiché è scarsamente correlato con il Gleason score su resezioni transuretrali o con il Gleason finale su prostatectomia. Questo valore, che spesso potrebbe essere una sottostima di quello effettivo, infatti, potrebbe indurre il clinico ed il paziente a sottovalutare la gravità della neoplasia. Dinanzi a proposte volte a ricatalogare le forme a Gleason 6 (3+3) come non-tumorali, o di incerto significato, va sottolineato che ad oggi queste devono essere sempre e comunque considerate come tumorali propriamente dette, al di là del fatto che la eventuale conferma di tale score nel relativo campione di prostatectomia abbia poi un differente significato prognostico rispetto alle forme a Gleason più elevato [14-15]. b) Variazioni del grading a seconda dell istotipo. L adenocarcinoma acinare deve essere graduato basandosi strettamente sulla sola architettura ghiandolare. L adenocarcinoma duttale è sempre graduato come 4+4=8. Non esiste un consenso univoco per la gradazione del carcinoma mucinoso che secondo alcuni va sempre graduato con Gleason score 8 e secondo altri solo in base all architettura ghiandolare, senza tenere conto della presenza di mucina. Al carcinoma a piccole cellule non deve essere assegnato un Gleason score. Adenocarcinoma a cellule schiumose: mentre la maggior parte dei casi di carcinoma a cellule schiumose potrebbe essere classificata con punteggio di Gleason 3+3=6, in realtà esistono varianti a cellule schiumose di grado più elevato, che devono essere graduate di conseguenza in base al pattern corrispettivo. Adenocarcinoma pseudoiperplastico: questi tumori dovrebbero essere classificati con punteggio di Gleason 3+3=6 con caratteristiche pseudoiperplastiche. Ciò è in gran parte basato sul fatto che essi sono più spesso accompagnati dal più ordinario adenocarcinoma a Gleason score 3+3=6. c) Reporting del grado secondario di basso grado quando questo ha un estensione limitata. In presenza di un carcinoma di alto grado la componente di basso grado deve essere ignorata quando è inferiore al 5%. d) Reporting del grado secondario di alto grado quando questo ha un estensione limitata. La componente di alto grado, qualunque sia la sua quantità, deve essere sempre indicata nel Gleason score. Quando sono presenti in varia misura componenti di grado 3 e 4 (aspetti prevalenti) e 5 (zone di tessuto minoritario), il Gleason score deve essere riportato come al solito con i due gradi prevalenti 3 e 4, ma la componente 5 deve essere sempre segnalata nel referto. 15

6 (3) LA FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE Viene graduata, in base all importanza clinica, su 4 livelli: Forza della raccomandazione Terminologia clinica Positiva Forte Positiva Debole Negativa Debole Negativa Forte Tutti i pazienti devono ricevere l intervento/procedura in oggetto. I pazienti dovrebbero ricevere l intervento/procedura in oggetto. I pazienti non dovrebbero ricevere l intervento/procedura in oggetto. Tutti i pazienti non devono ricevere l intervento/procedura in oggetto. ****LIVELLI DI EVIDENZA dei singoli studi/opinioni: Significato Alla maggioranza dei pz. con le caratteristiche definite nella raccomandazione deve essere offerto l intervento a meno che vi siano controindicazioni specifiche. Trend positivo del risultato ma con possibilità di incertezza nel bilancio tra beneficio e danno. Implica una discussione approfondita con il pz. In modo che egli possa scegliere se sottoporsi o meno all intervento/procedura tenendo conto dei propri valori/preferenze. Trend negativo del risultato ma con possibilità di incertezza nel bilancio tra beneficio e danno. Alla maggioranza dei pz con le caratteristiche definite nella raccomandazione NON deve essere offerto l intervento. La qualità delle evidenze tiene conto sia del disegno di studio sia di come lo studio è stato condotto: viene riportata nel testo a lato della descrizione degli studi ritenuti rilevanti a sostegno o contro uno specifico intervento. Sono presenti solo per le evidenze che sostengono la raccomandazione clinica, contribuiscono a generare la qualità dell evidenza SIGN 1-> Revisioni sistematiche e meta analisi di RCT o singoli RCT 1++ Rischio di bias molto basso. 1+ Rischio di bias basso. 1- Rischio di Bias elevato -> i risultati dello studio non sono affidabili. Revisioni sistematiche e meta-analisi di studi caso/controllo o di coorte o singoli studi 2 -> caso/controllo o di coorte. Rischio di bias molto basso, probabilità molto bassa di fattori confondenti, elevata probabilità di 2++ relazione causale tra intervento e effetto. Rischio di bias basso, bassa probabilità presenza fattori di confondimento, moderata probabilità 2+ di relazione causale tra interventoe effetto. Rischio di Bias elevato -> i risultati dello studio non sono affidabili, esiste un elevato rischioche 2- la relazione intervento/effettonon sia causale. 3 -> Disegni di studio non analitici come report di casi e serie di casi. 4 – > Expert opinion. Note: * La descrizione complete delle metodologie applicate alle LG AIOM è reperibile sul sito ** SIGN= Scottish Intercollagiate Guidelines Network *** GRADE= Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (Le informazioni complete relative al processo GRADE sono riportate nel capitolo successivo a quello delle FIGURE). 6

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8 Fattori di rischio: Età [2]. Razza (la razza nera è più a rischio per i più elevati livelli circolanti di androgeni, di DHT e di 5-alfa reduttasi) [2-4]. Fattori ormonali (elevati livelli circolanti di testosterone e di IGF-1) [1]. Storia familiare di tumore della prostata (circa il 25% dei pazienti) / Fattori genetici (9% di forme ereditarie; 43% nei pazienti con età 7), cioè più sdifferenziati e quindi potenzialmente più aggressivi. Tale dato è stato poi parzialmente reinterpretato alla luce dell evidenza che l azione del farmaco, riducendo il volume della prostata, introduce una condizione confondente, cioè un bias di rilevazione. Tuttavia questo studio, pur fornendo evidenza relativamente all efficacia della finasteride, non consente di generare raccomandazioni, non essendo dimostrabile che alla riduzione dell incidenza ottenuta con questo farmaco, possa conseguire una riduzione della mortalità. Risultati interessanti sembrano provenire dall altro studio di chemioprevenzione mediante inibitori della 5αreduttasi più recentemente condotto a termine, che ha valutato l utilizzo di dutasteride in uomini a rischio di sviluppare un carcinoma prostatico (REDUCE trial): sono stati inseriti nello studio circa uomini, di età variabile tra i 50 e i 75 anni, con biopsia prostatica negativa eseguita nei 6 mesi precedenti la randomizzazione e PSA compreso tra 2,5 e 10 ng/ml (se 50%) degli individui nel braccio di controllo, che si dovrebbe supporre esente da screening, è stata invece oggetto di screening spontaneo. Lo studio PLCO rischia pertanto di essere poco informativo circa la reale efficacia di un programma di screening organizzato, prova ne è il fatto che gli autori, nel più recente aggiornamento dei risultati dello studio, del 2012, giungono a concludere che, dopo 13 anni di follow-up, non vi sono differenze di mortalità fra uno screening di tipo organizzato ed uno opportunistico (e non fra uno screening organizzato e il non fare nulla) [20]. In questo senso lo studio ERSPC risulta invece maggiormente informativo: va peraltro sottolineato come i suoi risultati debbano considerarsi ancora preliminari, in relazione alla durata limitata del follow-up, anche se dagli aggiornamenti più recenti sembrano confermarsi i limiti dell applicazione sistematica di un test diagnostico su larga scala, ovvero in una popolazione non selezionata. Una revisione dei dati di mortalità del trial ERSPC, pubblicata nel marzo 2012, conferma infatti una riduzione della mortalità specifica del 21%, e riporta una riduzione del 29% dopo aggiustamento per la non-compliance (intention to screen), ma continua ad evidenziare anche un tasso rilevante di sovradiagnosi; infatti, a 11 anni di follow-up, è necessario invitare allo screening uomini e sottoporre 37 pazienti ad un trattamento non necessario per prevenire un decesso da cancro della prostata [21]. Con le stesse dovute cautele, debbono essere considerati anche i risultati dello studio di Göteborg, altro trial sullo screening mediante PSA, per quanto più favorevoli in termini di beneficio, rispetto a quanto sino ad ora pubblicato; del resto va sottolineato come si tratti di uno studio relativamente più piccolo, se confrontato con gli altri due trials internazionali sopra indicati, e per giunta con una parziale sovrapposizione di popolazione con il trial ERSPC [22]. I risultati di tutti questi studi confermano che l anticipazione diagnostica ottenibile mediante l’utilizzo del PSA in soggetti asintomatici è elevata (oltre 10 anni), benché, di fatto, buona parte dei casi diagnosticati non sia destinata a manifestarsi clinicamente nell arco della vita, a causa dell aspettativa di vita limitata dei soggetti candidati allo screening [23-26]. Una simile sovradiagnosi, che va dal 50% (un carcinoma latente ogni due carcinomi potenzialmente letali) al 300% (tre carcinoma latenti per ogni carcinoma 10

3 INDICE 1. Epidemiologia Eziologia, chemioprevenzione, diagnosi precoce e screening Eziologia, fattori di rischio e fattori protettivi Chemioprevenzione Diagnosi precoce e screening Inquadramento diagnostico: anatomia patologica e classificazione Classificazione istologica del carcinoma prostatico Fattori prognostici istopatologici Agobiopsie prostatiche Prostatectomia Proliferazione microacinare atipica (ASAP) Neoplasia prostatica intraepiteliale (PIN) Diagnosi e stadiazione La diagnosi: esplorazione rettale La diagnosi: dosaggio dell antigene prostatico specifico (PSA) Metodo di dosaggio PSA e diagnosi Nuovi biomarcatori: il PCA Tecniche di immagini di significato diagnostico Ecografia transrettale TC e MRI La diagnosi: agobiopsia prostatica Stadiazione: generalità Ruolo dell esplorazione rettale nella stadiazione Ruolo della biopsia prostatica nella stadiazione Linfadenectomia di staging Tecniche di immagini di staging Ecografia transrettale TC e MRI Scintigrafia ossea Tomografia ad emissione di positroni (PET) Ruolo del PSA nella stadiazione Terapia del carcinoma prostatico Terapia della malattia organo-confinata Premesse La vigile attesa ed il trattamento differito: watchful waiting e active surveillance Trattamenti locali con fini di radicalità Chirurgia Radioterapia

18 Si stima che tale approccio possa garantire l identificazione di focolai tumorali residui nel 75% dei casi diagnosticati inizialmente come T0. Va ricordato tuttavia che il fenomeno del vanishing prostate cancer è oggi relativamente infrequente: la diagnosi differenziale deve contemplare l errore bioptico, volumi tumorali estremamente ridotti, il downstaging derivante dalle terapie neoadiuvanti, la rimozione chirurgica incompleta, lo scambio di campioni. Peraltro va sottolineato che, per quanto tale diagnosi comporti un certo fastidio per il paziente e per il medico, la prognosi risulti eccellente nella maggior parte dei casi, per quanto vada garantito uno stretto follow-up. Per concludere, per quanto la più aggiornata versione del TNM non contempli nello specifico tale problematica, giova ricordare che non mancano proposte di revisione in merito: appare, infatti, di rilevanza il fatto che, se si è accertato che la biopsia è effettivamente proveniente dal paziente con prostatectomia negativa, sia poi discutibile se lo stadio patologico debba essere assegnato in modo combinato tra il pt2 bioptico e il pt0 successivo. In questi casi, sembra ragionevole assegnare a tali campioni lo stadio pt2, poiché il cancro è stato effettivamente diagnosticato nella prostata mediante agobiopsia ed è praticamente impossibile escludere del tutto la possibilità che la ghiandola prostatica rimossa possa ancora ospitare cellule neoplastiche; tuttavia appaiono motivati anche altri modi di segnalazione del reperto, recentemente proposti, improntati alla sottolineatura dello scostamento presente tra la diagnosi bioptica e quella sul pezzo operatorio, per quanto ad oggi ancora privi di una validazione e di un consenso unanimi [43]. 5 – Staging Come quello clinico, lo staging patologico del carcinoma della prostata deve essere eseguito in accordo con la classificazione TNM dell AJCC del 2009 [2]. Rispetto all estensione clinica del tumore (ct) vi sono alcune precisazioni, per cui riportiamo per esteso le definizioni in uso. Staging patologico del tumore (pt) pt2* Tumore limitato alla prostata pt2a Tumore monolaterale, che interessa la metà o meno di un lobo pt2b Tumore monolaterale, che interessa più della metà di un lobo ma non entrambi i lobi pt2c Tumore che interessa entrambi i lobi pt3 Estensione extraprostatica** pt3a Estensione extraprostatica, unilaterale o bilaterale, incluso l’invasione microscopica del collo vescicale pt3b Infiltrazione della(e) vescichetta(e) seminale(i) pt4 Il tumore è fisso o invade strutture adiacenti oltre alle vescichette seminali: collo della vescica (macroscopicamente), sfintere esterno, retto, muscoli elevatori e/o parete pelvica * Nota: non esiste classificazione patologica T1. ** Nota: la positività dei margini deve essere indicata dal suffisso R1 (malattia residua microscopica). Per lo Staging patologico linfonodale (pn) e quello sulle metastasi (pm) non vi sono differenze sostanziali rispetto al TNM clinico, eccezion fatta per le metastasi linfonodali di diametro inferiore ai 0,2 cm, che possono essere classificate come pn1mi. Nella stadiazione in campioni di prostatectomia radicale dopo esecuzione di terapia neoadiuvante alla definizione ptpnpm deve essere sempre aggiunto il prefisso y. In caso di presenza di metastasi in più sedi, si utilizza la categoria più avanzata (pm1c). 18

5 Come leggere le raccomandazioni * Le raccomandazioni vengono presentate in tabelle. La riga d intestazione è verde se sono state prodotte con metodologia SIGN** oppure arancione se sono state prodotte con il metodo GRADE*** (se presenti). Qualità dell evidenza SIGN (1) B Raccomandazione clinica (2) Nel paziente oncologico in fase avanzata di malattia, con dolore di diversa etiologia, la somministrazione di FANSe paracetamolo dovrebbe essere effettuata per periodi limitati e con attenzione ai possibili effetti collaterali. Forza della raccomandazione clinica (3) Positiva debole (1) LA QUALITA DELL EVIDENZA SIGN: PRECEDE LA RACCOMANDAZIONE Nell approccio SIGN, la qualità dell evidenza viene indicata con lettere (A;B;C;D). che sintetizzano i livelli di evidenza dei singoli studi****. Ogni lettera indica la fiducia nell intero corpo delle evidenze valutate che sostengono la raccomandazione; le lettere NON riflettono sempre l importanza clinica della raccomandazione e NON sono sinonimo della forza della raccomandazione clinica Qualità dell evidenza SIGN Almeno una meta-analisi o revisione sistematica o RCT valutato 1++ e direttamente applicabile alla popolazione target oppure. A Il corpo delle evidenze disponibili consiste principalmente in studi valutati 1+ direttamente applicabili alla popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell effetto B C D Il corpo delle evidenze include studi valutati 2++ con risultati applicabili direttamente alla popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell effetto. Evidenze estrapolate da studi valutati 1++ o 1+ Il corpo delle evidenze include studi valutati 2+ con risultati applicabili direttamente alla popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell effetto. Evidenze estrapolate da studi valutati 2++ Evidenze di livello 3 o 4 Evidenze estrapolate da studi valutati 2+ (2) LA RACCOMANDAZIONE CLINICA Quando possibile, riprende il PICO del quesito (popolazione, intervento, confronto, outcome); in alcuni casi può contenere delle specifiche per i sottogruppi indicate con il simbolo. La raccomandazione clinica deve esprimere l importanza clinica di un intervento/procedura. 5

1 Linee guida CARCINOMA DELLA PROSTATA Edizione 2014

Charnow JA,Overuse of Prostate Cancer Scans May Be Easing , Clinical Advisor, 30 Settembre 2017

La chiave di volta consiste nel riuscire a distinguere tra le forme indolenti e quelle più aggressive che sfociano in cancro metastatico. Per identificare in tempo il tumore alla prostata e valutarne la progressione, esistono diversi strumenti e tecniche diagnostiche sempre più avanzate, tra cui le più frequenti sono la tomografia computerizzata (TAC) e la risonanza magnetica (RM)

Mottet N, Bellmunt J, Bolla M, et al. EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Part 1: Screening, Diagnosis, and Local Treatment with Curative Intent. Eur Urol. 2017; 71(4): 618-629. doi: 10.1016/j.eururo.2016.08.003 PMID: 27568654

In passato si sono verificati casi di uso eccessivo e talvolta inappropriato delle tecniche di imaging radiologiche, in particolare della tomografia computerizzata (TAC) per la valutazione del tumore alla prostata a basso rischio in fase iniziale.

Con il passare del tempo, la letteratura scientifica di settore ha dimostrato con una certa precisione che il tumore alla prostata a basso rischio raramente evolve in malattia metastatica. Le nuove linee guida internazionali, in accordo con questo presupposto, hanno scoraggiato l’utilizzo di tecniche di imaging radiologico per il tumore alla prostata di stadio iniziale e a basso rischio.

Anche grazie a queste raccomandazioni, il ricorso alle TAC per i pazienti con tumore alla prostata a basso rischio è in declino, mentre per queste tipologie di tumori si sta diffondendo sempre più la risonanza magnetica, in particolare per quella multiparametrica, a discapito di esami più invasivi come la biopsia sistematica ultrasuono-guidata transrettale (TRUS) della prostata.

Questo non significa che la risonanza magnetica possa sostituire del tutto le biopsie sistematiche, ma in alcuni casi può essere proposta come primo esame, per valutare la necessità di eseguire o meno una biopsia.

Moschini M, Carroll PR, Eggener SE, et al. Low-risk Prostate Cancer: Identification, Management, and Outcomes. Eur Urol. 2017; 72: 238-249. doi: 10.1016/j.eururo.2017.03.009 PMID: 28318726

Rispetto alle biopsie sistematiche cieche, la RM multiparametrica è un esame mirato, non invasivo e capace di identificare con un buon livello di affidabilità (tra il 63% e il 98% di accuratezza) anche i tumori più aggressivi. Di conseguenza, le recenti linee guida pubblicate dalla European Association of Urology, consigliano di preferire la RM multiparametrica per la diagnosi del tumore alla prostata localizzato e a basso rischio.