MARZO 2018, CARCINOMA UROTELIO E PROSTATA

26 19 livelli di PSA indotto farmacologicamente può compromettere l utilità diagnostica del marcatore in caso di presenza di neoplasia maligna, rendendo pertanto consigliabile l esecuzione di un prelievo basale per il dosaggio del PSA prima dell inizio del trattamento,con successivo monitoraggio semestrale ed esecuzione di un approfondimento diagnostico ulteriore nel caso non si osservino decrementi del PSA > 50%, per escludere la compresenza di neoplasia PSA e diagnosi: sensibilità e specificità Il PSA viene generalmente valutato con riferimento a un valore soglia positivo/negativo calcolato sulla base della distribuzione del marcatore nei soggetti normali.il valore soglia più utilizzato è pari a 4 ng/ml,ma tale valore deve essere considerato convenzionale, poiché è caratterizzato da un basso valore predittivo, sia positivo che negativo,a causa di svariati fattori,tra cui l età del paziente (il PSA tende ad aumentare negli anziani) e la sovrapposizione fra pazienti con neoplasia confinata all organo e pazienti con ipertrofia prostatica,che presentano spesso valori compresi fra 4 e 10 ng/ml. La sensibilità del test in pazienti con valori di PSA pari a 4 ng/ml varia infatti dal 67.5 all 80%, il che significa che circa il 20-30% delle neoplasie non viene diagnosticato quando il PSA venga impiegato come unico test diagnostico. Un modo per migliorare la sensibilità del test è l impiego di livelli soglia più bassi per gli uomini più giovani (aggiustamento per fascia d età): in numerosi studi è infatti stato dimostrato che uomini di età compresa fra i 40 e i 49 anni mostrano livelli soglia pari a 2.5 ng/ml. Recentemente, in uno studio di screening condotto su uomini di età 2,5 ng/ml), raddoppiava la percentuale di diagnosi di carcinoma prostatico (dal 18% al 36%). D altro canto, tale aggiustamento del cut-off per età comporta una lieve riduzione della specificità e le conseguenze in termini di sopravvivenza non sono ancora note. Un altro metodo per migliorare la sensibilità del test è quello di misurare il tasso di incremento del PSA nel tempo (PSA velocity degli Autori Anglosassoni), su base annuale: questo approccio richiede tuttavia una buona conoscenza della variabilità analitica del metodo, nonché la conoscenza delle fluttuazioni intraindividuali del marcatore non legate alla presenza di malattia e necessita di un accurata standardizzazione prima di un possibile impiego routinario. La specificità del test varia tra il 60 e il 70% quando i livelli di PSA sono > 4 ng/ml.numerosi metodi sono stati impiegati per migliorare la specificità del test, così da ridurre il numero di biopsie non necessarie.fra questi,uno è il già ricordato aggiustamento del valore soglia per fascia d età: l impiego di valori più elevati per i pazienti più anziani consente infatti di limitare il numero di biopsie diagnostiche.

17 10 mandazioni relative all opportunità del dosaggio del PSA nei maschi di età superiore ai 50 anni, sia pure in assenza di evidenza scientifica che lo giustifichi. Questo, unitamente ad una diffusa campagna a favore dello screening da parte dei mezzi d informazione e di testimonial importanti, hanno fatto sì che lo screening opportunistico si sia molto diffuso sia negli USA che in Europa. Questo non solo costituisce un problema per gli studi randomizzati in corso, essenziali per la definizione dell efficacia dello screening ( contaminazione della popolazione di controllo e conseguente perdita di potenza statistica), ma soprattutto espone di uomini esaminati ai rischi sopraindicati dello screening senza che si possa promettere loro un beneficio verosimile, e tanto meno che si possa quantizzarlo. Raccomandazione: Allo stato attuale delle conoscenze non è pertanto lecito, al di fuori di studi prospettici di efficacia dei quali si attende l esito, sottoporre indiscriminatamente la popolazione maschile a test diagnostici, quali il PSA, in persone asintomatici che, basandosi unicamente sul maggiore rischio legato all età. D altra parte un recente studio sul valore diagnostico del PSA, condotto nell ambito di un gruppo di individui arruolati in uno studio più ampio sullo screening (vedi anche 4.2.2), ha dimostrato che i valori soglia di PSA attualmente consigliati (3 o 4 ng/ml) tendono a sottodiagnosticare il carcinoma prostatico in circa il 50% degli individui esaminati. Nello stesso tempo, l adozione di valori soglia più bassi tenderebbe ad aumentare considerevolmente i costi e la morbilità oltre che il numero di biopsie.

20 13 Studi recenti hanno dimostrato come lo score di Gleason fornisce importanti informazioni sulla prognosi. Da un analisi condotta dal Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) relativa a circa pazienti inseriti in studi clinici controllati, lo score di Gleason è stato l unico e più significativo fattore prognostico per la valutazione della sopravvivenza (Livello di evidenza III B). Si distinguono un profilo primario e uno secondario (ognuno con un punteggio variabile da 1 a 5) che sono poi sommati per calcolare il punteggio definitivo. È possibile, quindi, avere punteggi variabili da 2 a 10.(Se è stato evidenziato un unico focolaio di neoplasia, lo score finale è pari al doppio del punteggio osservato.ad esempio, se è stato evidenziato un unico focolaio con Gleason score di 3,il valore finale del grading è di 3+3.). Grading tradizionale GX Il grado di differenziazione non può essere definito G1 Ben differenziato (lieve anaplasia) (Gleason 2-4) G2 Moderatamente differenziato (moderata anaplasia) (Gleason 5-6) G3-4 Poco differenziato/indifferenziato (anaplasia marcata) (Gleason 7-10) Volume della neoplasia (quantità di tumore) La quantità di tumore deve essere indicata: Per i campioni di prostatectomia radicale: percentuale di prostata interessata dalla neoplasia in relazione al peso del campione Per i campioni di resezione prostatica transuretrale e per le prostatectomie sovra o retropubiche la quantità di tumore può essere espressa in termini di: a) percentuale di carcinoma trovato in relazione alla quantità di tessuto prostatico indenne, b) numero di focolai microscopici di carcinoma Stadio della malattia Lo studio anatomo-patologico del materiale prelevato con la prostatectomia radicale deve fornire dati che siano utilizzabili nella definizione dello stadio della malattia secondo il sistema TNM. In particolare, il referto del patologo deve contenere informazioni che permettano di definire: MARGINI CHIRURGICI (nelle prostatectomie radicali) Tutte le superfici della prostata sono considerate margini chirurgici. La presenza di tumore sui margini chirurgici deve essere segnalata. ESTENSIONE LOCALE DEL TUMORE (nelle prostatectomie radicali) Si deve indicare se il tumore è confinato entro la capsula prostatica Si deve indicare la sede di invasione extracapsulare (anteriore, posteriore, posterolaterale, basale, ecc.)

19 12 Scaleni Retroperitoneali, NAS 3.1 Classificazione istologica del carcinoma prostatico Adenocarcinoma NAS Adenocarcinoma tipo acinare Carcinoma duttale (endometrioide) Carcinoma mucinoso Carcinoma a cellule con castone Carcinoma neuroendocrino Carcinoma a piccole cellule (oat-cell) Carcinoma indifferenziato non a piccole cellule Carcinoma a cellule transizionali* Carcinoma squamoso ed adenosquamoso Carcinoma sarcomatoide (carcinosarcoma) * La stadiazione TNM non deve essere applicata a questo istotipo 3.2 Valutazione del grado, volume e stadio della neoplasia La prognosi nei pazienti con tumore della prostata dipende da fattori clinici, di laboratorio (come ad esempio il livello sierico di PSA), morfologici e molecolari. I parametri morfologici che attualmente rivestono un ruolo fondamentale sono: Grado istologico Stadio Stato dei margini chirurgici Dimensioni o volume della neoplasia. Questi parametri vanno valutati su prostatectomia radicale o resezione transuretrale della prostata (TURP) Grading istopatologico (G) Si può utilizzare sia il grading istologico tradizionale che quello di Gleason, che è raccomandato. Grading secondo Gleason Rappresenta il metodo di riferimento ottimale per la valutazione del grading dei tumori della prostata poiché considera l eterogeneità intrinseca di questa neoplasia.

24 17 4. Diagnosi La diagnosi di carcinoma prostatico si basa essenzialmente sulle seguenti indagini: Esplorazione rettale Dosaggio del PSA Tecniche di immagini (ecografia transrettale, TC, RMN) Agobiopsia prostatica 4.1 Esplorazione rettale L esplorazione rettale (ER) deve costituire il primo approccio diagnostico al paziente che presenti sintomatologia riferibile a una patologia prostatica. Dato che il carcinoma prostatico insorge in oltre il 70% dei casi a livello della porzione periferica della ghiandola,il nodulo neoplastico può essere spesso rilevato già con la semplice palpazione. Comunque, l esplorazione rettale, sebbene indispensabile nella valutazione del paziente urologico, non può essere utilizzata singolarmente come unica metodica diagnostica,in quanto presenta bassi livelli di sensibilità e di valore predittivo positivo specialmente nella diagnosi precoce del tumore. In grandi casistiche di pazienti è stato evidenziato che l ER fallisce la diagnosi di tumore in circa la metà dei casi,in quanto non vi è una corrispondenza dimostrata fra una alterazione palpatoria e la presenza di tumore in tale sede. 4.2 Dosaggio dell antigene prostatico specifico (PSA) Il PSA, una glicoproteina prodotta principalmente dal tessuto prostatico, può essere considerato l unico marcatore da utilizzare routinariamente nei pazienti con patologia prostatica. Pur essendo prodotto anche in altri distretti, infatti, solo il PSA di origine prostatica raggiunge livelli ematici quantitativamente significativi, benchè normalmente molto bassi. La distruzione della normale istoarchitettura prostatica, come accade in caso di patologia benigna (ipertrofia prostatica, prostatite) o maligna, determina un incremento dei livelli ematici di PSA, considerato pertanto un marcatore specifico di patologia prostatica Metodo di dosaggio Il PSA è presente in circolo sia libero che legato a inibitori enzimatici, quali l antichimotripsina e l a2-macroglobulina. Per ragioni ancora non chiarite i pazienti con neoplasia prostatica tendono a presentare un rapporto PSA libe-

F incidenza max: 60-70 aa” title=”CANCRO DEL PANCREAS Epidemiologia. quinta causa di morte per cancro tra i M nei paesi occidentali prevalenza M > F incidenza max: 60-70 aa” class=”news-block-img pull-right” src=”http://docplayer.it/thumbs/25/6178614.jpg”> Epidemiologia quinta causa di morte per cancro tra i M nei paesi occidentali prevalenza M > F incidenza max: 60-70 aa Fattori di rischio Fumo di sigaretta (O.R. 2-2.5) Dieta ipolipidica e a basso contenuto

11 4 re,avvalendosi della competenza e collaborazione di numerosi esperti,lg ufficiali AIOM su alcune neoplasie di rilevante interessere epidemiologico e su alcune tematiche trasversali di forte impatto clinico-assistenziale sotto il coordinamento dell attuale presidente AIOM Roberto Labianca.. Il nuovo consiglio direttivo AIOM ci ha affidato il compito di fare una revisione di tutte le LG prodotte fino ad ora dalla nostra Associazione.Abbiamo quindi costretto i vari responsabili a rimettersi al lavoro con i loro collaboratori e referees (circa un centinaio di colleghi) per offrire al nostro Congresso di Bologna un prodotto il più attuale possibile. Grazie alla collaborazione di tutti i partecipanti al Working Group è ora possibile sfogliare in una veste definitiva le LG che lo scorso anno a Roma erano state presentate in modo graficamente spartano. Tutte e dieci le LG verranno rimesse corrette anche on line all indirizzo non appena il restyling del nostro sito sarà terminato. Il futuro ci riserverà altro lavoro: cercheremo di offrire ai nostri soci altre LG (ad esempio quella sul dolore neoplastico) ma, crediamo, l aspetto più entusiasmante dell immediato sarà la verifica della validità, dell utilità e dell utilizzazione delle LG. In questa direzione abbiamo iniziato una collaborazione con Medidata e stiamo predisponendo un progetto di verifica dell out-come almeno per i tumori della mammella, del colon e del polmone, a cui siete tutti invitati a partecipare. Siamo certi di avere ancora una volta l impegno di tutti,come è emerso da una recentissima indagine fatta dal nostro WG AIOM a cui hanno risposto ben 352 colleghi. Da questa ricerca emerge che gli oncologi italiani sono soddisfatti del lavoro svolto e ci spronano a continuare. È quello che noi abbiamo intenzione di fare confidando su di voi, scusandoci per gli inevitabili errori che abbiamo fin qui fatto e per quelli che commetteremo. Roberto Labianca Presidente Aiom Sandro Barni Responsabile Working Group Linee Guida

3 impatto clinico-assistenziale sotto il coordinamento dell attuale presidente AIOM Roberto Labianca.. Il nuovo consiglio direttivo AIOM ci ha affidato il compito di fare una revisione di tutte le LG prodotte fino ad ora dalla nostra Associazione.Abbiamo quindi costretto i vari responsabili a rimettersi al lavoro con i loro collaboratori e referees (circa un centinaio di colleghi) per offrire al nostro Congresso di Bologna un prodotto il più attuale possibile. Grazie alla collaborazione di tutti i partecipanti al Working Group è ora possibile sfogliare in una veste definitiva le LG che lo scorso anno a Roma erano state presentate in modo graficamente spartano. Il futuro ci riserverà altro lavoro: cercheremo di offrire ai nostri soci altre LG (ad esempio quella sul dolore neoplastico) ma, crediamo, l aspetto più entusiasmante dell immediato sarà la verifica della validità, dell utilità e dell utilizzazione delle LG. In questa direzione abbiamo iniziato una collaborazione con Medidata e stiamo predisponendo un progetto di verifica dell out-come almeno per i tumori della mammella, del colon e del polmone, a cui siete tutti invitati a partecipare. Siamo certi di avere ancora una volta l impegno di tutti,come è emerso da una recentissima indagine fatta dal nostro WG AIOM a cui hanno risposto ben 352 colleghi. Da questa ricerca emerge che gli oncologi italiani sono soddisfatti del lavoro svolto e ci spronano a continuare. È quello che noi abbiamo intenzione di fare confidando su di voi, scusandoci per gli inevitabili errori che abbiamo fin qui fatto e per quelli che commetteremo. Sandro Barni Responsabile Working Group Linee Guida mandato

18 11 3. Anatomia patologica e classificazione Sede primitiva L adenocarcinoma della prostata origina di solito nella porzione periferica della prostata (70%) ed è quindi apprezzabile anche all esplorazione rettale. Meno comune è la partenza dalla porzione antero-mediale dell organo, la zona di transizione (20%), distante dalla parete rettale e sede tipica dell ipertrofia prostatica benigna. La zona centrale, che costituisce la parte prevalente della base della prostata, raramente è sede d origine del tumore (5%) ma più spesso è invasa dai tumori di grosse dimensioni insorti dalle porzioni limitrofe dell organo. La neoplasia risulta per lo più di tipo multifocale. Linfonodi regionali I linfonodi regionali sono contenuti nella piccola pelvi e comprendono essenzialmente i linfonodi pelvici distali alla biforcazione dei vasi iliaci comuni. Si considerano i seguenti gruppi: Pelvici, NAS Ipogastrici Otturatori Iliaci (interni, esterni o NAS) Sacrali (laterali, presacrali, del promontorio [di Gerota] o NAS) L interessamento di uno o entrambi i lati non condiziona la classificazione N. Linfonodi extraregionali I linfonodi extraregionali sono situati oltre la piccola pelvi. Le metastasi nei linfonodi extraregionali si classificano M1a. I linfonodi a distanza sono: Aortici (para-aortici lombari) Iliaci comuni Inguinali profondi Inguinali superficiali (femorali) Sopraclavicolari Cervicali

15 2 Isto-patologia della neoplasia Oltre il 90% di tutti i carcinomi della prostata diagnosticati su agobiopsie sono refertati come adenocarcinomi acinari, microacinari o di tipo convenzionale. Varianti di carcinoma acinare o altri istotipi talora richiedono la applicazioni di gradi di Gleason specifici che possono essere utilizzati anche nelle diagnosi formulate su campioni bioptici e che devono essere confermati nel successivo esame del pezzo operatorio della prostatectomia. 3 – Grado Istopatologico della neoplasia La già citata Consensus Conference della ISUP oltre alle raccomandazioni per la formulazione della somma di Gleason ha proposto le seguenti raccomandazioni per l utilizzo corretto del grado di Gleason nelle agobiopsie affinché vengano recepite e adottate in tutti i centri [6]. a) Applicazioni generali del Gleason score. Gleason score 2 (1+1) non deve essere refertato. Gleason score 3 o 4 non dovrebbe essere diagnosticato nelle agobiopsie poiché è scarsamente correlato con il Gleason score su resezioni transuretrali o con il Gleason finale su prostatectomia. Questo valore, che spesso potrebbe essere una sottostima di quello effettivo, infatti, potrebbe indurre il clinico ed il paziente a sottovalutare la gravità della neoplasia. Dinanzi a proposte volte a ricatalogare le forme a Gleason 6 (3+3) come non-tumorali, o di incerto significato, va sottolineato che ad oggi queste devono essere sempre e comunque considerate come tumorali propriamente dette, al di là del fatto che la eventuale conferma di tale score nel relativo campione di prostatectomia abbia poi un differente significato prognostico rispetto alle forme a Gleason più elevato [14-15]. b) Variazioni del grading a seconda dell istotipo. L adenocarcinoma acinare deve essere graduato basandosi strettamente sulla sola architettura ghiandolare. L adenocarcinoma duttale è sempre graduato come 4+4=8. Non esiste un consenso univoco per la gradazione del carcinoma mucinoso che secondo alcuni va sempre graduato con Gleason score 8 e secondo altri solo in base all architettura ghiandolare, senza tenere conto della presenza di mucina. Al carcinoma a piccole cellule non deve essere assegnato un Gleason score. Adenocarcinoma a cellule schiumose: mentre la maggior parte dei casi di carcinoma a cellule schiumose potrebbe essere classificata con punteggio di Gleason 3+3=6, in realtà esistono varianti a cellule schiumose di grado più elevato, che devono essere graduate di conseguenza in base al pattern corrispettivo. Adenocarcinoma pseudoiperplastico: questi tumori dovrebbero essere classificati con punteggio di Gleason 3+3=6 con caratteristiche pseudoiperplastiche. Ciò è in gran parte basato sul fatto che essi sono più spesso accompagnati dal più ordinario adenocarcinoma a Gleason score 3+3=6. c) Reporting del grado secondario di basso grado quando questo ha un estensione limitata. In presenza di un carcinoma di alto grado la componente di basso grado deve essere ignorata quando è inferiore al 5%. d) Reporting del grado secondario di alto grado quando questo ha un estensione limitata. La componente di alto grado, qualunque sia la sua quantità, deve essere sempre indicata nel Gleason score. Quando sono presenti in varia misura componenti di grado 3 e 4 (aspetti prevalenti) e 5 (zone di tessuto minoritario), il Gleason score deve essere riportato come al solito con i due gradi prevalenti 3 e 4, ma la componente 5 deve essere sempre segnalata nel referto. 15

19 SUDDIVISIONE IN STADI Stadio I T1a N0 M0 G1 Stadio II T1a N0 M0 G2, G3-4 T1b N0 M0 ogni G T1c N0 M0 ogni G T2 N0 M0 ogni G Stadio III T3 N0 M0 ogni G Stadio IV T4 N0 M0 ogni G ogni T N1 M0 ogni G ogni T ogni N M1 ogni G 6 – Margini chirurgici La presenza di margini positivi per neoplasia rappresenta un fattore prognostico negativo [34].. La presenza di margini positivi non deve essere considerata come EPE. L infiltrazione dei margini deve essere bene documentata e quantificata (preferibilmente misurata in millimetri oppure indicata come focale o estesa ). In corrispondenza della base, dove il tessuto prostatico si sfuma in maniera non sempre facilmente distinguibile con la muscolatura del collo vescicale, la definizione del margine chirurgico può risultare difficoltosa per il Patologo. Inoltre, non esiste un completo accordo sulla definizione del pt in questi casi. Secondo alcuni autori [34] si tratta di stadio pt4, mentre per altri questa stadiazione deve essere riservata solo ad una massiva infiltrazione del collo vescicale [35]. 7 – Volume del cancro Non è stato definito un consenso per un metodo standard di determinazione del volume della neoplasia. Il volume può essere determinato con precisione da metodi stereo logici usando sia una planimetria sia un conteggio a punti basato su specifiche griglie. Tuttavia il tempo e la fatica necessari a questo approccio sono rilevanti; ad oggi il volume tumorale pare correlare in modo netto con la ripresa sierologica ma non ha sinora mostrato, in analisi multivariate, significatività sufficiente per considerarlo fattore prognostico indipendente e modificane la sua assegnazione alla categoria II della classificazione dei fattori prognostici proposto dal College of American Pathologists. La sua valutazione deve intendersi come facoltativa, si raccomanda, come misura di minima, il riportare semplicemente la percentuale di tessuto prostatico interessato dalla neoplasia [35]. 8- Invasione vascolare L invasione vascolare deve essere obbligatoriamente descritta nel report, anche se non è chiaro se possa essere un fattore prognostico indipendente [4, 44]. 9 Invasione perineurale L invasione perineurale è uno dei maggiori meccanismi attraverso i quali il carcinoma della prostata si estende al di fuori della ghiandola. Un problema ancora aperto è se esistano differenze in termine di prognosi tra invasione perineurale intraprostatica ed extraprostatica. 10- Differenziazione neuroendocrina E tuttora un fattore controverso in senso prognostico tanto che rimane nella categoria III della classificazione del CAP; sinora ha mostrato di essere un parametro di maggiore interesse nelle fasi avanzate di malattia [45] ma, se si escludono casi specifici, la determinazione, della cromogranina (su tessuto e/o circolante) deve oggi intendersi come facoltativa. 19

2 Coordinatore: Francesco Boccardo Segretario Scientifico: Francesco Ricci Estensori: Referee AIOM Sergio Bracarda Salvina Barra, Massimo Gion, Carlo Introini, Referee AIRO Giuseppe Procopio Filippo Bertoni Carlo Neumaier, Referee AURO- Gianmario Sambuceti, SIURO Giario Conti Alchiede Simonato, Bruno Spina, Laura Tomasello. Referee GIUP Referee SIRM Referee SIU Maurizio Colecchia Ilario Menchi Maurizio Buscarini Referente del Gruppo Metodologico: Giovanni Pappagallo 2

17 In oltre il 90% dei casi si tratta di adenocarcinoma di tipo acinare, ma possono osservarsi varianti dello stesso, anche in maniera combinata, che devono essere segnalate. Queste varianti, infatti, possono implicare risvolti clinici diversi 2 – Grado istologico della neoplasia Le neoplasie vanno graduate con il Gleason score che a oggi risulta essere il più importante fattore prognostico di progressione dopo una prostatectomia radicale [28-30]. Quando siano identificati più di un nodulo tumorale può essere riportato separatamente il grado di Gleason per ogni singolo tumore, oppure può essere riportato solo il grado del nodulo maggiore (dominante). Occasionalmente può verificarsi che il nodo dominante in volume non sia il peggiore per differenziazione: in questo caso si deve dar conto anche della lesione di maggiore grado per quanto piccola. Nelle neoplasie di grandi dimensioni possono ritrovarsi più di due gradi di Gleason (cosiddetto grado di Gleason terziario). Poiché si è osservato che, la presenza di una componente di grado 4 o 5, seppur minima (inferiore al 5%), ha una significativa influenza negativa sul comportamento biologico della neoplasia, anche quando essa rappresenti il cosiddetto grado terziario dovrebbe essere compresa nel Gleason score o comunque essere segnalata. Il grado nucleare può essere facoltativamente usato, sempre come aggiunta al Gleason score [31]. Nei pazienti che siano stati trattati con ormonoterapia preoperatoria (neoadiuvante) non sono attendibili né il Gleason score né il grado nucleare [27]. 3 – Estensione dell invasione locale Poiché la prostata manca di una vera capsula, la definizione di penetrazione della capsula è stata sostituita con quella di estensione extraprostatica (EPE) per descrivere quei tumori che hanno estensione nei tessuti molli extraprostatici [31-35]. L EPE è considerata tale anche quando si accerti solo invasione di spazi perineurali nei fasci neurovascolari anche in assenza di infiltrazione del grasso periprostatico. La definizione dell EPE diviene difficoltosa allorquando si ritrovi una densa reazione desmoplastica come succede, ad esempio, in seguito a terapia endocrina neoadiuvante. In sede anteriore e nella regione del collo vescicale l EPE è identificata quando il tumore si estende oltre i normali confini del tessuto ghiandolare prostatico. Nell apice, invece, la presenza di neoplasia frammista a tessuto muscolare non deve essere considerata come EPE. La quantità di EPE osservata ha un importanza prognostica, pertanto, quando questa è uguale o inferiore a due campi microscopici ad alto ingrandimento (40x) è definita come focale, quando è superiore, deve essere definita come non focale o estesa. 4 pt0 Il fenomeno del vanishing prostate cancer, ovvero l assenza di residuo tumorale diagnosticabile ad un primo esame routinario del pezzo operatorio, è stato descritto per la prima volta da Goldstein e coll. nel 1995 [36]; da allora numerose altre segnalazioni si sono succedute [37-42]. Dall analisi di tali studi emergono, infatti, delle raccomandazioni sull approccio metodologico da osservare in questi casi, che sono state sintetizzate nel seguente protocollo a step multipli, così suddivisi: – Step 1: revisione dei preparati bioptici, – Step 2: revisione delle sezioni allestite dopo l intervento chirurgico di prostatectomia, – Step 3: studio del rimanente tessuto prostatico, in toto, – Step 4: allestimento di ulteriori sezioni aggiuntive, – Step 5: allestimento di ulteriori sezioni aggiuntive dopo capovolgimento dei vetrini, – Step 6: colorazioni immunoistochimiche per p63 e AMACR ( -metilacil-coa racemasi), – Step 7: colorazioni immunoistochimiche per CAM 5 2 e p63, – Step 8: revisione della descrizione dell aspetto macroscopico, – Step 9: analisi del DNA sui preparati. 17

8 Fattori di rischio: Età [2]. Razza (la razza nera è più a rischio per i più elevati livelli circolanti di androgeni, di DHT e di 5-alfa reduttasi) [2-4]. Fattori ormonali (elevati livelli circolanti di testosterone e di IGF-1) [1]. Storia familiare di tumore della prostata (circa il 25% dei pazienti) / Fattori genetici (9% di forme ereditarie; 43% nei pazienti con età 7), cioè più sdifferenziati e quindi potenzialmente più aggressivi. Tale dato è stato poi parzialmente reinterpretato alla luce dell evidenza che l azione del farmaco, riducendo il volume della prostata, introduce una condizione confondente, cioè un bias di rilevazione. Tuttavia questo studio, pur fornendo evidenza relativamente all efficacia della finasteride, non consente di generare raccomandazioni, non essendo dimostrabile che alla riduzione dell incidenza ottenuta con questo farmaco, possa conseguire una riduzione della mortalità. Risultati interessanti sembrano provenire dall altro studio di chemioprevenzione mediante inibitori della 5αreduttasi più recentemente condotto a termine, che ha valutato l utilizzo di dutasteride in uomini a rischio di sviluppare un carcinoma prostatico (REDUCE trial): sono stati inseriti nello studio circa uomini, di età variabile tra i 50 e i 75 anni, con biopsia prostatica negativa eseguita nei 6 mesi precedenti la randomizzazione e PSA compreso tra 2,5 e 10 ng/ml (se 50%) degli individui nel braccio di controllo, che si dovrebbe supporre esente da screening, è stata invece oggetto di screening spontaneo. Lo studio PLCO rischia pertanto di essere poco informativo circa la reale efficacia di un programma di screening organizzato, prova ne è il fatto che gli autori, nel più recente aggiornamento dei risultati dello studio, del 2012, giungono a concludere che, dopo 13 anni di follow-up, non vi sono differenze di mortalità fra uno screening di tipo organizzato ed uno opportunistico (e non fra uno screening organizzato e il non fare nulla) [20]. In questo senso lo studio ERSPC risulta invece maggiormente informativo: va peraltro sottolineato come i suoi risultati debbano considerarsi ancora preliminari, in relazione alla durata limitata del follow-up, anche se dagli aggiornamenti più recenti sembrano confermarsi i limiti dell applicazione sistematica di un test diagnostico su larga scala, ovvero in una popolazione non selezionata. Una revisione dei dati di mortalità del trial ERSPC, pubblicata nel marzo 2012, conferma infatti una riduzione della mortalità specifica del 21%, e riporta una riduzione del 29% dopo aggiustamento per la non-compliance (intention to screen), ma continua ad evidenziare anche un tasso rilevante di sovradiagnosi; infatti, a 11 anni di follow-up, è necessario invitare allo screening uomini e sottoporre 37 pazienti ad un trattamento non necessario per prevenire un decesso da cancro della prostata [21]. Con le stesse dovute cautele, debbono essere considerati anche i risultati dello studio di Göteborg, altro trial sullo screening mediante PSA, per quanto più favorevoli in termini di beneficio, rispetto a quanto sino ad ora pubblicato; del resto va sottolineato come si tratti di uno studio relativamente più piccolo, se confrontato con gli altri due trials internazionali sopra indicati, e per giunta con una parziale sovrapposizione di popolazione con il trial ERSPC [22]. I risultati di tutti questi studi confermano che l anticipazione diagnostica ottenibile mediante l’utilizzo del PSA in soggetti asintomatici è elevata (oltre 10 anni), benché, di fatto, buona parte dei casi diagnosticati non sia destinata a manifestarsi clinicamente nell arco della vita, a causa dell aspettativa di vita limitata dei soggetti candidati allo screening [23-26]. Una simile sovradiagnosi, che va dal 50% (un carcinoma latente ogni due carcinomi potenzialmente letali) al 300% (tre carcinoma latenti per ogni carcinoma 10

1 Linee guida CARCINOMA DELLA PROSTATA Edizione 2014

4 5.2 Terapia della malattia extra-prostatica Premesse Chirurgia Radioterapia Trattamenti integrati Radioterapia ed endocrinoterapia Chirurgia radicale ed endocrinoterapia Terapia della malattia recidiva dopo i trattamenti locali Recidiva biochimica esclusiva (recidiva clinicamente non evidenziabile) Terapia dopo prostatectomia radicale Terapia dopo radioterapia a intento radicale Malattia recidiva clinicamente evidenziabile Terapia della malattia metastatica (M1) Terapia della malattia ormonosensibile ( hormone-sensitive/dependent ) Deprivazione androgenica Monoterapia con antiandrogeni Blocco androgenico totale Trattamento intermittente o continuativo? Chemioterapia Terapia della malattia resistente alla castrazione (CRPC) Definizione Adeguamento della terapia androgeno-soppressiva Terapia ormonale di seconda linea con farmaci di I generazione Terapia ormonale di seconda linea con farmaci di nuova generazione Chemioterapia di I linea Terapia dopo docetaxel Immunoterapia Trattamento delle metastasi ossee Terapia con difosfonati e inibitori di RANKL Radioterapia palliativa Terapia radiometabolica Follow-Up PSA dopo prostatectomia radicale PSA dopo radioterapia con intenti curativi PSA in corso di terapia ormonale PSA in corso di chemioterapia Figure Raccomandazioni prodotte con metodologia GRADE Allegato: Tabelle GRADE evidence profile 4

11 potenzialmente letale) a seconda dell aggressività dello screening, viene seguita pressoché abitualmente da un sovratrattamento, essendo a tutt oggi impossibile distinguere la natura latente o potenzialmente letale di un carcinoma prostatico al momento della diagnosi. Un lavoro pubblicato nel 2008 ha presentato i dati di uno studio condotto analizzando, in un database regionale di popolazione, la relazione fra PSA basale (facendo riferimento agli anni fra il 1994 e il 1998) e successiva storia clinica (seguita fino al 2003), in un paese (Irlanda del Nord) nel quale il PSA è stato diffusamente utilizzato come test di screening opportunistico, ma la frequenza dell accertamento bioptico è stata, per contro, molto infrequente fino al 2000 [27]. Lo studio ha incluso uomini dei quali (74,1%) avevano un PSA basale 10 ng/ml. In particolare, con un PSA 5% ma in minore quantità rispetto al pattern primario). Secondo la classificazione ISUP 2005 quando si esamina una biopsia prostatica il pattern primario sarà sempre il più rappresentato, mente il Gleason secondario sarà il peggiore tra gli altri pattern. Il comportamento sarà differente nell esame di campioni chirurgici ove si seguirà il criterio dei due pattern prevalenti salvo, eventualmente, inserire il così detto Gleason terziario per dare conto della presenza 13

7 1. Epidemiologia La maggior parte dei Registri Tumori rileva un aumento dell incidenza del carcinoma prostatico, che attualmente, in molti Paesi occidentali, rappresenta il tumore più frequente nel sesso maschile [1,2]. In Italia il tumore della prostata è attualmente la neoplasia più frequente tra i maschi (oltre il 20% di tutti i tumori diagnosticati) a partire dai 50 anni di età [3]. Nel 2013 erano attesi circa nuovi casi. Il carcinoma prostatico ha mostrato negli ultimi decenni una costante tendenza all aumento, particolarmente intorno agli anni 2000, in concomitanza con la maggiore diffusione del test del PSA quale strumento per la diagnosi precoce dei casi prevalenti. A partire dal 2003 il trend di incidenza si è moderatamente attenuato, specie tra i 50 e i 60 anni. Come per altre neoplasie è presente un gradiente Nord-Sud tra le diverse regioni italiane: rispetto ai 109,4 casi/anno tra residenti del Nord-Italia, le regioni del Centro registrano un 27% (80,1/ ) e quelle del Sud addirittura un 44% (60,7/ ), dato anch esso riferibile alla diversa distribuzione geografica di molteplici fattori, in primis la diffusione del test del PSA [3]. Nel 2013 nel nostro Paese erano attesi circa decessi per cancro prostatico, pur dovendo sottolineare che le comorbidità generalmente presenti nelle persone anziane possono rendere complesso separare i decessi per tumore della prostata da quelli con tumore della prostata. In considerazione della diversa aggressività delle differenti forme tumorali, il carcinoma prostatico, pur trovandosi al primo posto per incidenza, in Italia occupa il terzo posto nella scala della mortalità, nella quasi totalità dei casi riguardando maschi al di sopra dei 70 anni. Si tratta comunque di una causa di morte in costante moderata diminuzione ( 1,8% per anno) da oltre un ventennio [3]. A conferma del diverso ruolo giocato dall anticipazione diagnostica, legata ad una consistente quota di sovra diagnosi nell Italia Settentrionale, rispetto al Centro e al Meridione, non si osservano sostanziali differenze di mortalità per questa neoplasia fra le varie aree del Paese, con livelli assestati sui decessi ogni abitanti/anno [3]. La sopravvivenza dei pazienti con carcinoma prostatico, non considerando la mortalità per altre cause, è attualmente attestata al 91% a 5 anni dalla diagnosi, in costante e sensibile crescita [3]. Il principale fattore correlato a questa tendenza temporale è dato dall anticipazione diagnostica e dalla progressiva diffusione dello screening opportunistico, comportante evidentemente una quota di sovradiagnosi, peraltro con distribuzione disomogenea sul territorio nazionale. A ciò è ascrivibile, per la sopravvivenza, un gradiente Nord-Sud presente nel Paese (superiore al 90% nel Nord e pari al 78% nel Sud; dati standardizzati per età) [3]. Infine, per quanto riguarda i dati di prevalenza, in Italia si stima siano presenti circa persone con pregressa diagnosi di carcinoma prostatico, circa il 22%dei maschi con tumore presenti nel Paese. Il 65% di queste diagnosi è stato formulato da meno di 5 anni, il 10% da più di 10 anni e, data la biologia della malattia, la maggior parte dei casi vengono riscontrati nell età più avanzata (5.900 casi ogni ultrasettantacinquenni). In quanto effetto combinato dell incidenza (alta e dipendente in gran parte da forme di screening opportunistico) e della mortalità (sensibilmente più bassa e in progressivo calo), la quota di gran lunga maggiore di questi pazienti è presente al Nord (1.117 casi ogni abitanti nel Nord-Ovest, nel Nord-Est) rispetto al Centro (803) e al Sud (393) [3]. 2. Eziologia, chemioprevenzione, diagnosi precoce e screening 2.1 Eziologia, fattori di rischio e fattori protettivi Non vi è dubbio che l’eziologia del carcinoma prostatico sia multifattoriale e sia il risultato di una complessa interazione di fattori genetici (responsabili della familiarità e della diversa incidenza nelle razze umane) ed ambientali (fattori dietetici, cancerogeni presenti nell ambiente). L età avanzata e la presenza di ormoni androgeni biologicamente attivi nel sangue circolante e nel tessuto prostatico rappresentano ancora oggi i fattori causali più rilevanti [1,2]. 7