Puntata 4, Linee guida

16 9 2. Diagnosi precoce e screening Poiché non è prevedibile di potere ottenere, almeno a breve termine, una riduzione d incidenza della malattia attraverso una prevenzione primaria efficace, non vi è dubbio che la prevenzione secondaria rimanga l unico mezzo teoricamente disponibile per influire sulla storia naturale della malattia e ridurre la mortalità. Il mezzo ipotizzabile è quindi lo screening di tipo individuale-opportunistico o di popolazione: il test di screening che appare più confacente allo scopo, per considerazioni complessive di costi, convenienza e accuratezza diagnostica,è quello del PSA. Affinché una procedura di screening possa essere accettabile sia a livello individuale che di popolazione, è necessario che l efficacia, in termini di riduzione della mortalità, e il rapporto costi/benefici siano confermati oltre ogni dubbio, mediante studi prospettici controllati randomizzati.va infatti tenuto presente che il costo di uno screening indiscriminato della popolazione maschile a rischio,anche se limitato ai soli soggetti al di sopra dei 50 anni di età,è pressoché insostenibile per qualunque comunità. Simili studi in corso in Europa (ERSPC) e negli USA (PLCO), hanno arruolato oltre persone e dovrebbero produrre i primi dati relativi all impatto dello screening sulla mortalità attorno al Pertanto, fino ad allora non sarà possibile definire l utilità o meno dello screening, considerato che i dati finora disponibili a suo favore derivano da studi non controllati,statisticamente inaffidabili e sono ampiamente contraddetti dai risultati di altri studi non controllati. È stato peraltro dimostrato che l anticipazione diagnostica ottenibile è molto elevata (oltre 10 anni), e che, tuttavia, buona parte dei casi diagnosticati non era destinata a manifestarsi clinicamente nell arco della vita,a causa dell aspettativa di vita limitata dei candidati allo screening.una simile sovradiagnosi,che va dal 50% (un carcinoma latente ogni due carcinomi potenzialmente letali) al 300% (tre carcinoma latenti per ogni carcinoma potenzialmente letale) a seconda della aggressività dello screening, viene seguita pressoché abitualmente da un sovratrattamento, essendo a tutt oggi impossibile distinguere la natura latente o potenzialmente letale di un carcinoma prostatico al momento della diagnosi. La notevole anticipazione diagnostica, la sovradiagnosi e il sovratrattamento costituiscono importanti effetti negativi dello screening.pertanto,l attuazione di un programma di screening non può prescindere, per motivi etici, da una dimostrazione della sua efficacia e da una valutazione del bilancio tra effetti negativi e positivi, come ribadito da molti consessi scientifici tra cui la Comunità Europea. Purtroppo alcuni autorevoli gruppi come l Associazione Americana di Urologia (AUA) e l Associazione Americana per il Cancro (ACS) hanno prodotto racco-

9 2 Abbiamo riesaminato con interesse e attenzione gli elaborati dell Aiom relativi a raccomandazioni cliniche su: neoplasie della mammella, terapia antiemetica in corso di chemioterapia, neoplasie del polmone, neoplasie della prostata, neoplasie dell ovaio,neoplasie del colon,neoplasie cerebrali,neoplasie nell anziano, utilizzo dei fattori di crescita emopoietici, problemi della coagulazione. Abbiamo riscontrato con soddisfazione che, su temi così importanti e significativi sia dal punto di vista epidemiologico che della pratica clinica, siano state prodotte linee guida aggiornate e secondo standards metodologici di produzione rigorosi. La metodologia utilizzata e la forma data alle linee-guida corrisponde alle indicazioni del Manuale metodologico su: come produrre, diffondere e aggiornare raccomandazioni per la pratica clinica elaborato da questa Agenzia anche grazie al contributo di esperti designati dalla vostra Associazione. Avendo in programma l elaborazione delle linee-guida su alcuni temi esaminati, riteniamo che in occasione della costituzione di Gruppi di lavoro sugli argomenti da voi trattati, i vostri testi costituiscano certamente un prezioso punto di riferimento e l occasione per un ulteriore proficua collaborazione tra la vostra Associazione e questa Agenzia. Dr.ssa Laura Pellegrini Direttore Agenzia per i Servizi Sanitari Regionali

3 impatto clinico-assistenziale sotto il coordinamento dell attuale presidente AIOM Roberto Labianca.. Il nuovo consiglio direttivo AIOM ci ha affidato il compito di fare una revisione di tutte le LG prodotte fino ad ora dalla nostra Associazione.Abbiamo quindi costretto i vari responsabili a rimettersi al lavoro con i loro collaboratori e referees (circa un centinaio di colleghi) per offrire al nostro Congresso di Bologna un prodotto il più attuale possibile. Grazie alla collaborazione di tutti i partecipanti al Working Group è ora possibile sfogliare in una veste definitiva le LG che lo scorso anno a Roma erano state presentate in modo graficamente spartano. Il futuro ci riserverà altro lavoro: cercheremo di offrire ai nostri soci altre LG (ad esempio quella sul dolore neoplastico) ma, crediamo, l aspetto più entusiasmante dell immediato sarà la verifica della validità, dell utilità e dell utilizzazione delle LG. In questa direzione abbiamo iniziato una collaborazione con Medidata e stiamo predisponendo un progetto di verifica dell out-come almeno per i tumori della mammella, del colon e del polmone, a cui siete tutti invitati a partecipare. Siamo certi di avere ancora una volta l impegno di tutti,come è emerso da una recentissima indagine fatta dal nostro WG AIOM a cui hanno risposto ben 352 colleghi. Da questa ricerca emerge che gli oncologi italiani sono soddisfatti del lavoro svolto e ci spronano a continuare. È quello che noi abbiamo intenzione di fare confidando su di voi, scusandoci per gli inevitabili errori che abbiamo fin qui fatto e per quelli che commetteremo. Sandro Barni Responsabile Working Group Linee Guida mandato

5 Il carcinoma della prostata L I N E E G U I D A P E R o Ai m

6 Indice Le Linee Guida AIOM: la storia continua Epidemiologia Incidenza e mortalità 1.2 Eziologia: fattori di rischio e fattori protettivi 1.3 Chemioprevenzione 2 Diagnosi precoce e screening Anatomia patologica e classificazione Classificazione istologica del carcinoma prostatico 3.2 Valutazione del grado, volume e stadio della neoplasia 3.3 Neoplasia prostatica intraepiteliale (PIN) 3.4 Classificazione TNM del carcinoma prostatico (UICC 2002) 4 Diagnosi Esplorazione rettale 4.2 Dosaggio dell antigene prostatico specifico (PSA) 4.3 Tecniche di immagini 4.4 Agobiopsia prostatica 4.5 Algoritmo diagnostico 5 Stadiazione Esplorazione rettale (ER) 5.2 Ruolo del PSA 5.3 Biopsia prostatica 5.4 Linfadenectomia 5.5 Tecniche di immagini 5.6 Algoritmo stadiativo 6 Terapia del carcinoma prostatico Terapia chirurgica 6.2 Terapia radiante 6.3 Terapia delle recidive dopo terapia primaria 6.4 Terapia endocrina 6.5 Terapia del carcinoma prostatico ormonorefrattario 7 Algoritmo terapeutico riassuntivo Follow-up PSA dopo prostatectomia radicale 8.2 PSA dopo radioterapia con intenti curativi 8.3 PSA in corso di terapia ormonale 8.4 Algoritmo dei controlli durante il follow-up 9 Bibliografia

10 3 Le linee-guida AIOM: la storia continua A partire dagli anni Ottanta, in ambito clinico, si è iniziato a parlare di raccomandazioni di comportamento basate su evidenze mediche dichiarate, ovvero raccomandazioni sviluppate in modo sistematico per assistere medici e pazienti nella decisione sugli interventi sanitari appropriati da praticare in determinate circostanze cliniche (Institute of Medicine,1992).Tali strumenti,detti Linee Guida (LG), sono stati rapidamente adottati dalle strutture sanitarie come strumento per la pianificazione e l ottimizzazione dei processi terapeutici e dagli organi istituzionali come strumento per standardizzare gli approcci terapeutici. Anche il SSN italiano ha colto l importanza di questo strumento e tramite il decreto legislativo 229/99, il Piano Sanitario 1998/2000 e le successive disposizioni ministeriali,ha proposto l adozione delle LG come strumento per un utilizzo efficiente ed efficace delle risorse disponibili e come mezzo per il miglioramento dell appropriatezza delle prescrizioni. In particolare l art. 10 prevede linee guida e i relativi percorsi diagnostico-terapeutici allo scopo di favorire, all interno di ciascuna struttura sanitaria, lo sviluppo di modalità sistematiche di revisione e valutazione della pratica clinica e assistenziale e di assicurare l applicazione dei livelli essenziali di assistenza. Nell Art.12bis viene poi ribadito che il programma di ricerca sanitaria deve favorire la ricerca e la sperimentazione degli interventi appropriati per l implementazione delle linee guida e dei relativi percorsi diagnostico-terapeutici, per l autovalutazione dell attività degli operatori, la verifica e il monitoraggio dei risultati conseguiti, ricordando inoltre che tra gli obiettivi formativi di interesse nazionale, particolare attenzione deve essere posta alla elaborazione, diffusione e adozione delle linee guida e dei relativi percorsi diagnostico-terapeutici (art 16ter). A partire dal 2002 anche l AIOM ha iniziato ad organizzarsi per dotare l oncologia italiana di così importanti strumenti di governo clinico. L oncologia è infatti una delle aree della ricerca medica dove è più tumultuosa la produzione di innovazione sia in ambito tecnologico che farmacologico e che, anche per la rilevanza epidemiologica della malattia, ha un impatto enorme sulle risorse del SSN. Proprio l elevato costo delle tecnologie e dei presidi in aggiunta all inadeguatezza dei meccanismi di rimborso vigenti (DRG) e unitamente a recenti e importanti prese di posizione da parte dell ESMO sull importanza delle LG (ESMO, 2002), sono risultati essere i trigger factors per la creazione, nel 2002, di una specifica task force, voluta dall allora presidente Francesco Cognetti, con il compito di produr-

27 20 Un altro metodo è costituito dall impiego del rapporto PSA libero /PSA totale che, come già accennato, tende a essere superiore nei pazienti con ipertrofia prostatica benigna e consente pertanto di limitare il numero di biopsie in pazienti con valori di PSA compresi tra 4 e 10 ng/ml (in pazienti con valori 20 ng/ml il quesito diagnostico è di più facile soluzione);il valore cut-off ottimale al di sotto del quale una biopsia dovrebbe essere effettuata, tuttavia, non è stabilito con precisione.l impiego di tale rapporto ha valore esclusivamente in fase diagnostica e non trova applicazione nella fase di staging o di monitoraggio di pazienti con diagnosi accertata di neoplasia prostatica. Un terzo metodo per incrementare la specificità del test è rappresentato dall impiego della cosiddetta PSA density, che esprime il rapporto tra PSA circolante e dimensioni della ghiandola misurate ecograficamente e si basa sull osservazione che la quantità di PSA prodotto per grammo di tessuto ghiandolare è molto superiore nel cancro rispetto all ipertrofia prostatica. L interpretazione di tale rapporto è tuttavia condizionata da diverse variabili (possibile errore nella determinazione ecografica del volume prostatico nonché differente rapporto nei singoli individui tra tessuto ghiandolare, che produce PSA, e stroma, che non produce PSA) che ne limitano l impiego. Naturalmente l impiego di questi metodi,pur consentendo di ridurre il numero di biopsie non necessarie in individui non affetti da neoplasia prostatica, si associa al rischio che alcune neoplasie prostatiche siano misconosciute. 4.3 Tecniche di immagini Ecografia transrettale L ecografia transrettale consente una valutazione più approfondita della prostata e per questo rappresenta uno strumento di notevole utilità, in grado di aumentare la sensibilità diagnostica sia in associazione col PSA che con l esplorazione rettale. Nonostante ciò e a causa della variabilità dei risultati ottenuti nelle varie casistiche,il suo uso è tuttora dibattuto.il problema principale di questa metodica è che non è in grado di tipizzare il tessuto; presenta una elevata risoluzione di immagine rendendo evidenti anche minime alterazioni, ma poiché la sensibilità è elevata, la specificità tende a diminuire, in quanto risulta difficile la discriminazione fra lesioni benigne e maligne. Sebbene la maggior parte dei carcinomi prostatici si configuri come lesioni ipoecogene, non si può trascurare la possibile iperecogenicità di alcune forme di carcinoma della prostata e una elevata percentuale di carcinomi di aspetto isoecogeno anche se localizzati nella parte periferica (circa il 40%).L utilizzo del Color Doppler può aumentare la specificità dell ecografia dimostrando la presenza di aree di ipervascolarizzazione di normale ecostruttura a livello della ghiandola periferica.

17 10 mandazioni relative all opportunità del dosaggio del PSA nei maschi di età superiore ai 50 anni, sia pure in assenza di evidenza scientifica che lo giustifichi. Questo, unitamente ad una diffusa campagna a favore dello screening da parte dei mezzi d informazione e di testimonial importanti, hanno fatto sì che lo screening opportunistico si sia molto diffuso sia negli USA che in Europa. Questo non solo costituisce un problema per gli studi randomizzati in corso, essenziali per la definizione dell efficacia dello screening ( contaminazione della popolazione di controllo e conseguente perdita di potenza statistica), ma soprattutto espone di uomini esaminati ai rischi sopraindicati dello screening senza che si possa promettere loro un beneficio verosimile, e tanto meno che si possa quantizzarlo. Raccomandazione: Allo stato attuale delle conoscenze non è pertanto lecito, al di fuori di studi prospettici di efficacia dei quali si attende l esito, sottoporre indiscriminatamente la popolazione maschile a test diagnostici, quali il PSA, in persone asintomatici che, basandosi unicamente sul maggiore rischio legato all età. D altra parte un recente studio sul valore diagnostico del PSA, condotto nell ambito di un gruppo di individui arruolati in uno studio più ampio sullo screening (vedi anche 4.2.2), ha dimostrato che i valori soglia di PSA attualmente consigliati (3 o 4 ng/ml) tendono a sottodiagnosticare il carcinoma prostatico in circa il 50% degli individui esaminati. Nello stesso tempo, l adozione di valori soglia più bassi tenderebbe ad aumentare considerevolmente i costi e la morbilità oltre che il numero di biopsie.

7 Estensori Francesco Boccardo, Paola Franzone, Carlo Introini, Carlo Emanuele Neumaier, Paolo Puppo, Michele Spina, Elena Verri, Silvia Zanardi, Giorgio Arcangeli, Stefano Ciatto, Enrico Cortesi, Luigi Dogliotti, Massimo Gion, Roberto Orecchia, Giorgio Carmignani Intermedia Editore Healthcare Communication Network via Malta 12B Brescia Tel Fax Via C. Morin, Roma Tel Finito di stampare nel settembre 2004 dalle Officine Grafiche Staged, S. Zeno Naviglio, Brescia